Scutellaria baicalensis, uma erva perene pertencente ao gênero Scutellaria da família Lamiaceae, é uma erva medicinal chinesa tradicional e amplamente utilizada, registrada pela primeira vez no *Shennong Bencao Jing* (Clássico da Matéria Médica de Shennong). Possui efeitos clássicos como eliminar o calor e secar a umidade, purgar o fogo e desintoxicar, parar o sangramento e acalmar o feto. Estudos farmacológicos modernos confirmaram que as principais substâncias ativas da Scutellaria baicalensis são os flavonóides, entre os quais a baicalina e a baicaleína têm o maior conteúdo, a atividade mais forte e são as mais extensivamente estudadas. Baicaleína é a aglicona da baicalina; os dois podem interconverter in vivo, exibindo atividades farmacológicas altamente sobrepostas, mas diferenças significativas na intensidade e nos locais alvo. Nos últimos anos, com o desenvolvimento da biologia molecular, do sequenciamento da via de sinal e da tecnologia de acoplamento molecular, a compreensão dos efeitos farmacológicos e dos mecanismos moleculares da baicalina e da baicaleína se aprofundou. Suas atividades farmacológicas multi-dimensionais, incluindo efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes, antitumorais, neuroprotetores, antivirais e protetores-de órgãos, foram gradualmente confirmadas, fornecendo suporte teórico sólido para sua aplicação clínica e desenvolvimento de novos medicamentos. Este artigo revisa sistematicamente os resultados de pesquisas recentes, resume os principais efeitos farmacológicos, mecanismos moleculares e o status atual da pesquisa tanto da baicalina quanto da escutelarina, e analisa as limitações atuais da pesquisa, fornecendo uma referência para pesquisas básicas subsequentes e tradução clínica.
1. Base material e características metabólicas in vivo
Baicalin é o glicosídeo flavonóide mais abundante em Scutellaria baicalensis, com a estrutura química flavonóide do ácido 5,6-di-hidroxi-7-O-glucurônico. Possui baixa solubilidade em água e lipossolubilidade extremamente baixa, resultando em baixa biodisponibilidade oral. Baicaleína é a forma aglicona da baicalina após a remoção do ácido glucurônico. Sua solubilidade lipídica é significativamente melhorada, permitindo que penetre mais facilmente nas membranas celulares, na barreira hematoencefálica e em outras estruturas de membrana biológica, resultando em uma eficiência de absorção in vivo superior em comparação à baicalina.
O metabolismo destes dois medicamentos está intimamente relacionado: após administração oral, a baicalina não pode ser absorvida diretamente pelo intestino delgado. Ele precisa ser hidrolisado em baicaleína pela flora intestinal -glicuronidase. Após a absorção na corrente sanguínea, alguma baicaleína pode ser re-conjugada com o ácido glucurônico, convertendo-se novamente em baicalina e metabólitos metilados, circulando e exercendo seus efeitos. Este modo único de transformação metabólica determina os efeitos sinérgicos e diferenciadores dos dois medicamentos in vivo. Em comparação com a baicalina, a baicaleína tem um início de ação mais rápido e uma distribuição tecidual mais ampla, enquanto a baicalina tem uma meia-vida metabólica-mais longa e um efeito mais prolongado. Ambos também possuem as vantagens de baixa toxicidade e baixa resistência aos medicamentos, típicas dos medicamentos naturais.
2. Principais efeitos farmacológicos e mecanismos moleculares
2.1 Efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes
A inflamação e o estresse oxidativo são os principais fatores indutores da maioria das doenças crônicas, danos a órgãos e desenvolvimento de tumores no corpo. Estes são também os principais alvos farmacológicos da baicalina e da baicaleína. Ambos podem inibir sinergicamente a inflamação e eliminar os radicais livres de oxigênio através de múltiplas vias, com a baicaleína exibindo atividades antioxidantes e anti{2}}inflamatórias significativamente mais fortes do que a baicalina.
Em relação ao mecanismo anti-inflamatório, ambos têm como alvo principal a via clássica de sinalização inflamatória TLR4/NF-κB, inibindo a ativação da via induzida por estímulos inflamatórios, como lipopolissacarídeo (LPS), regulando negativamente a liberação de fatores pró-inflamatórios a jusante, como fator de necrose tumoral- (TNF- ), interleucina-1 (IL-1) e interleucina-6 (IL-6). e simultaneamente inibir a expressão da óxido nítrico sintase induzível (iNOS), reduzindo a síntese do mediador inflamatório óxido nítrico, bloqueando assim a reação inflamatória em cascata na sua origem. Além disso, a baicalina pode inibir especificamente a via de sinalização p38 MAPK/cPLA2, reduzindo a infiltração inflamatória nos tecidos cerebrais, hepáticos e renais, e aliviando eficazmente o edema e os danos nos tecidos locais.
Seu mecanismo antioxidante depende principalmente de uma via dupla: eliminação direta de espécies reativas de oxigênio (ROS) e ativação do sistema antioxidante endógeno. Ambos podem remover diretamente o excesso de ERO acumulado no corpo, reduzindo os danos do estresse oxidativo às membranas celulares, DNA e proteínas; simultaneamente, regula positivamente a expressão da proteína antioxidante heme oxigenase-1 (HO-1), aumenta a atividade de antioxidantes endógenos, como superóxido dismutase e glutationa, fortalece a capacidade antioxidante do corpo e mantém a homeostase redox celular.
2.2 Efeitos Antitumorais
Estudos pré-clínicos nos últimos anos confirmaram que a baicalina e a baicaleína têm efeitos inibitórios significativos em várias células tumorais, incluindo câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de cólon e câncer de pele. Eles exercem sua atividade antitumoral através de múltiplas vias, como intervenção na proliferação de células tumorais, apoptose, invasão e metástase, angiogênese e regulação do microambiente tumoral, sem toxicidade significativa para as células normais. Em comparação com os medicamentos quimioterápicos tradicionais, possuem as vantagens de alta seletividade e baixa toxicidade.
Em relação à inibição da proliferação tumoral e à indução da apoptose, ambas podem interromper o ciclo celular das células tumorais, parando as células do câncer de cólon e as células do câncer de mama na fase S e na fase G2/M, inibindo a divisão e proliferação celular anormal. Simultaneamente, eles ativam a via de apoptose mitocondrial, regulando positivamente a expressão da proteína pró-apoptótica Bax e regulando negativamente a expressão da proteína anti{3}}apoptótica Bcl-2, ativando caspase-3/9 proteases apoptóticas e induzindo a morte celular programada em células tumorais. Além disso, a baicaleína pode atingir e inibir a atividade da 12-lipoxigenase (12-LOX), reduzir a produção do metabólito pró-tumoral 12(S)-HETE e bloquear a transdução do sinal de proliferação de células tumorais.
Ao inibir a invasão tumoral e a metástase, ambas as drogas podem regular negativamente a expressão das metaloproteinases de matriz MMP-2 e MMP-9, inibir a degradação da membrana basal das células tumorais e da matriz extracelular e bloquear o processo de transição epitelial-mesenquimal (EMT), inibindo assim a invasão de células tumorais e metástases à distância. Na regulação da angiogênese tumoral, eles têm como alvo o eixo de sinalização VEGF/VEGFR2, reduzem a estabilidade do fator HIF-1 induzível por hipóxia, inibem a angiogênese tumoral, cortam o fornecimento de nutrientes às células tumorais e suprimem o crescimento tumoral.
Na regulação do microambiente tumoral, ambos os medicamentos podem modular a função das células imunológicas associadas ao tumor e das células estromais, promover a infiltração de células T CD8⁺ no tecido tumoral, regular negativamente a expressão de PD-L1 nas células tumorais e reverter o escape imunológico do tumor; simultaneamente, eles inibem a ativação anormal de fibroblastos associados-a tumores (CAFs), melhoram o estado imunossupressor do microambiente tumoral e melhoram a resposta imunológica anti{5}}tumoral do corpo. Além disso, ambos os medicamentos podem inibir o metabolismo anormal das células tumorais e exercer efeitos-supressores tumorais, regulando vias clássicas de sinalização tumoral, como PI3K/AKT/mTOR e STAT3.
2.3 Efeitos Neuroprotetores
A baicalina e a baicaleína podem penetrar a barreira hemato-cérebro e ter bons efeitos protetores e reparadores em doenças neurológicas, como acidente vascular cerebral isquêmico, doença de Alzheimer e doença de Parkinson. Seus mecanismos principais estão intimamente relacionados à anti-inflamação, anti{3}}oxidação, inibição da apoptose neuronal e melhora da microcirculação neural.
Para lesão de isquemia{0}}reperfusão cerebral, ambos podem inibir o estresse oxidativo e as respostas inflamatórias após isquemia{1}}reperfusão cerebral, reduzir o conteúdo de água no tecido cerebral e a área de infarto, inibir a apoptose neuronal e melhorar a microcirculação cerebral e os déficits de função neurológica. Para doenças neurodegenerativas, a baicaleína pode reduzir o dano neuronal causado por fatores inflamatórios, inibindo as respostas neuroinflamatórias mediadas por cPLA2; também regula o sistema colinérgico no cérebro, inibe a atividade da acetilcolinesterase, aumenta os níveis de acetilcolina no cérebro, melhora a função de aprendizagem e memória e retarda alterações degenerativas neuronais. Além disso, ambos podem regular o equilíbrio redox do sistema nervoso central, reduzir os danos neuronais causados pela acumulação de ERO e ter um certo efeito de intervenção na lesão cerebral crónica e na dor neuropática.
2.4 Efeitos Antivirais
Ambos têm atividade inibitória significativa contra vários vírus de RNA e DNA, particularmente coronavírus, vírus influenza e vírus da hepatite B, que foram extensivamente estudados. Seus efeitos antivirais são exercidos principalmente por meio de uma abordagem tripartida: bloqueio da invasão viral, inibição da replicação viral e regulação da resposta imunológica do hospedeiro.
Em relação ao novo coronavírus (SARS-CoV-2), experimentos in vitro confirmaram que a baicalina pode formar uma ligação de hidrogênio com a proteína S viral no sítio Gln498, bloqueando a ligação da proteína S ao receptor ACE2 do hospedeiro, com um IC₅₀ de 37,24 μM; a baicalina reduz a adsorção e invasão viral ao regular negativamente a expressão de ACE2 na célula hospedeira, com um IC₅₀ de 109,6 μM. Simultaneamente, ambos podem inibir a atividade das principais enzimas de replicação viral, bloquear a transcrição e montagem dos genes virais, reduzir a carga viral e suprimir a tempestade inflamatória causada pela infecção viral, aliviando assim os danos no tecido pulmonar. Contra os vírus influenza e os vírus da hepatite B, ambos podem inibir a replicação do ácido nucleico viral e a expressão das proteínas, bloquear o ciclo de replicação viral e, simultaneamente, regular a função imunológica do corpo, aumentando a capacidade de eliminação viral.
2.5 Efeitos protetores de múltiplos-órgãos
2.5.1 Proteção do Fígado
A baicalina e a baicaleína têm efeitos protetores contra lesões hepáticas induzidas quimicamente, lesões hepáticas alcoólicas, doença hepática gordurosa não-alcoólica e fibrose hepática. Seus mecanismos incluem inibição da inflamação hepática e do estresse oxidativo, redução de indicadores de função hepática como transaminases e bilirrubina; inibindo a ativação de células estreladas hepáticas, reduzindo a deposição de colágeno e retardando a progressão da fibrose hepática; e simultaneamente regulando o metabolismo lipídico hepático, reduzindo o acúmulo de lipídios nos hepatócitos e melhorando o dano patológico do fígado gorduroso.
2.5.2 Proteção Cardiovascular
Tanto a baicalina quanto a baicaleína podem proteger a integridade do endotélio vascular e melhorar a função endotelial vascular por meio de efeitos antioxidantes, anti{0}}inflamatórios e de inibição dos efeitos da apoptose das células endoteliais vasculares; eles também regulam o metabolismo lipídico, inibem a agregação plaquetária anormal e reduzem o risco de aterosclerose. Além disso, eles podem regular a homeostase do cálcio nas células miocárdicas, reduzir a lesão de isquemia{2}}reperfusão miocárdica e melhorar a função contrátil do miocárdio, mostrando potencial valor de intervenção para doenças cardiovasculares, como hipertensão e doença coronariana.
2.5.3 Proteção Renal
Ao inibir as respostas inflamatórias mediadas por TLR4/NF-κB- e o estresse oxidativo no tecido renal, a baicalina e a escutelarina reduzem o dano às células epiteliais tubulares renais, diminuem a excreção de proteínas urinárias e melhoram a função renal, elas exibem efeitos protetores significativos contra lesão renal induzida por medicamentos-, nefropatia diabética e outras lesões renais crônicas.
3 Limitações da Pesquisa e Problemas Existentes
Embora a investigação farmacológica sobre a baicalina e a escutelarina tenha formado um sistema relativamente completo, várias deficiências ainda dificultam a sua tradução clínica. Em primeiro lugar, existe uma desconexão entre a investigação básica e a aplicação clínica. Os estudos existentes são principalmente experimentos com células in vitro e experimentos com modelos animais, carecendo de ensaios clínicos randomizados controlados, em grande-escala,-centros e de longo-prazo. Falta suporte sistemático de dados em relação à dosagem clínica, método de administração, duração da eficácia e segurança-a longo prazo desses dois medicamentos. Em segundo lugar, a investigação sobre os seus mecanismos de acção não é suficientemente aprofundada. A maioria dos estudos se concentra nas vias de sinalização clássicas, com pesquisas limitadas sobre novos alvos, como a regulação do RNA não{10}codificante, a microbiota intestinal e a epigenética. Além disso, os mecanismos moleculares dos seus efeitos sinérgicos e diferenciais não foram totalmente elucidados. Terceiro, as formulações apresentam deficiências significativas. A baicalina tem baixa solubilidade em água e lipídios, enquanto a baicaleína é rapidamente metabolizada in vivo com meia-vida-curta. As formulações orais existentes têm baixa biodisponibilidade e faltam formulações novas, altamente eficazes, direcionadas e de{16}}ação prolongada. Quarto, a relação dose{18}}efeito não é clara. Faltam estudos sistemáticos sobre as diferenças na atividade farmacológica e na toxicidade dos dois em diferentes doses e ciclos de dosagem, dificultando a orientação precisa da medicação clínica.
4 Perspectivas de Pesquisa
Com o aprofundamento da pesquisa moderna sobre medicamentos naturais, as vantagens farmacológicas multi-alvo e de baixa{1}}toxicidade da baicalina e da baicaleína estão se tornando cada vez mais proeminentes, possuindo amplas perspectivas para o desenvolvimento de novos medicamentos e aplicação clínica. A pesquisa futura pode se concentrar em quatro direções: primeiro, conduzir ensaios clínicos padronizados para determinar a dosagem ideal, o regime de administração e os limites de segurança para ambos os medicamentos no tratamento de diversas doenças, promovendo a tradução dos resultados da pesquisa básica em aplicações clínicas; segundo, utilizar tecnologias multi{3}}ômicas, acoplamento molecular, edição genética e outros métodos para explorar profundamente novos alvos e vias de sinalização de ambas as drogas, elucidando suas diferenças de atividade e mecanismos sinérgicos; terceiro, otimizar os processos de formulação, desenvolvendo novas formulações direcionadas, como nano-formulações, lipossomas e microesferas para melhorar sua solubilidade e biodisponibilidade, aumentando a eficácia da terapia direcionada; quarto, explorar regimes medicamentosos combinados de ambos os medicamentos, esclarecendo seus efeitos sinérgicos e mecanismos de redução de toxicidade com medicamentos quimioterápicos, anti-inflamatórios e antivirais, fornecendo novas estratégias para tratamento clínico combinado.
5 Conclusão
A baicalina e a baicaleína, como principais componentes ativos da Scutellaria baicalensis, tornaram-se tópicos importantes na pesquisa de medicamentos naturais devido às suas múltiplas atividades farmacológicas, incluindo atividades anti-inflamatórias, antioxidantes, antitumorais, neuroprotetoras, antivirais e de proteção de múltiplos-órgãos. Ao regular múltiplas vias de sinalização e intervir em vários estágios-chave do desenvolvimento da doença, eles exibem características farmacológicas de múltiplos-alvos, amplo-espectro e baixa-toxicidade. Embora a investigação actual ainda enfrente desafios como provas clínicas insuficientes, atraso na optimização da formulação e investigação inadequada de mecanismos, os mecanismos de acção destas duas substâncias serão gradualmente melhorados com a inovação contínua das modernas técnicas de investigação farmacológica. O seu potencial de aplicação em áreas como a prevenção e controlo de doenças crónicas, terapia adjuvante do cancro, terapia antiviral e reparação de danos em órgãos será mais explorado, fornecendo novas ideias e orientações para a investigação e desenvolvimento inovadores de medicamentos naturais e para o tratamento de doenças clínicas.
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