Ascineé uma classe de compostos de saponina triterpenóides extraídos das sementes maduras e secas do castanheiro-da-índia (Aesculus hippocastanum), uma medicina tradicional chinesa. As preparações com escina como ingrediente ativo incluem principalmente pó liofilizado de escinato de sódio para injeção, linimento de escinato de sódio, gel composto de escinato de sódio e comprimidos de escinato de sódio. As indicações clínicas atuais para preparações de aescina são edema cerebral, inchaço causado por trauma ou cirurgia e doenças com comprometimento do retorno venoso. Com o avanço contínuo da pesquisa nos últimos anos, as preparações intravenosas de aescina são agora amplamente utilizadas clinicamente para o tratamento de doenças como hemorragia cerebral e espondilose cervical. Há também relatos de seu uso no tratamento de edemas causados por distúrbios da drenagem linfática, com melhor eficácia quando utilizado em associação com outros medicamentos.
1. Efeitos e mecanismos anti-inflamatórios
Os efeitos anti-inflamatórios da aescina são semelhantes aos da dexametasona, mas sua duração de ação é mais longa. Não tem efeito significativo no índice do baço (SI), índice do timo (TI), capacidade de proliferação de células do baço (PS), contagem de linfócitos (LC) ou níveis séricos de fator de necrose tumoral- (TNF- ) em animais experimentais. aescina não aumenta significativamente os níveis séricos de secreção de corticosteroides, nem promove a apoptose de células imunes no baço e no timo; portanto, seu efeito anti{5}}inflamatório não depende da secreção de corticosteroides.
Em estudos sobre o efeito da aescina na taxa de sobrevivência de camundongos com endotoxemia induzida por lipopolissacarídeo-, a aescina inibiu a liberação de caixa 1 do grupo de alta-mobilidade (HMGB1) de macrófagos, reduziu os níveis de TNF- , IL-1 e IL-6 em macrófagos, inibiu a ativação de NF-κB, e melhorou a taxa de sobrevivência de ratos. Além disso, a atividade antioxidante da aescina aumenta sua capacidade anti-inflamatória. aescine pode aumentar as atividades da mieloperoxidase, superóxido dismutase (SOD) e glutationa peroxidase (GSH-Px), reduzir os níveis de fatores inflamatórios como NO, TNF- e IL-1 no soro, aumentar a expressão e função dos receptores de glicocorticóides, reduzir significativamente a lesão pulmonar em camundongos com endotoxemia e prolongar seu tempo de sobrevivência. A aplicação tópica de aescina inibe significativamente o edema de pata induzido por carragenina-em ratos, com efeito mais pronunciado após pré-tratamento com dexametasona; pode inibir significativamente o edema de ouvido-induzido por xileno em camundongos, com melhor eficácia do que a dexametasona isoladamente; pode inibir o aumento da permeabilidade vascular da pele induzido pela histamina, mas com menos eficácia que a dexametasona; inibe significativamente a inflamação granulomatosa subaguda induzida por bola de algodão, com melhor eficácia que a dexametasona. Experimentos mostram que a aescina pode inibir significativamente o aumento de fatores inflamatórios como PGE2, TNF- e IL-1, e seu efeito pode estar relacionado ao envolvimento de receptores de glicocorticóides.
aescine pode inibir significativamente a exsudação em tecidos inflamatórios e reduzir sua permeabilidade, apresentando efeitos significativos sobre edema e danos em diversos tecidos. Estudos confirmaram que altas-doses de aescina podem inibir significativamente o aumento da permeabilidade da barreira sanguínea-retiniana causada por isquemia/reperfusão em ratos, reduzir o edema retiniano e inibir efetivamente o edema retiniano e a deficiência visual. A aplicação combinada de aescina e triancinolona tem um efeito protetor sinérgico contra lesões de isquemia/reperfusão na barreira sanguínea-retiniana; a combinação reduz significativamente a permeabilidade da barreira sanguínea-retiniana após a isquemia, enquanto-dose baixa de aescina ou triancinolona isoladamente não tem esse efeito. Além disso, a aplicação combinada pode promover a expressão da proteína de junção estreita ocludina, neutralizando os danos à barreira sanguínea-retiniana e melhorando significativamente o efeito terapêutico.
No tratamento da inflamação alérgica, experimentos descobriram que baixas-doses de prednisona combinada com tratamento com aescina podem reduzir significativamente o inchaço das patas em modelos animais de artrite, reduzir a infiltração de células inflamatórias sinoviais, inibir a hiperplasia sinovial e a erosão óssea, reduzir os níveis séricos de TNF- , IL-1 e IL-6 e reduzir os efeitos colaterais de altas-doses de hormônios. aescine pode inibir reações alérgicas cutâneas de maneira-de forma dependente. Em animais experimentais aos quais foram administrados por via oral 5 mg/kg de aescina, as reações alérgicas cutâneas foram significativamente suprimidas no dia 2, com uma redução significativa na extensão da vermelhidão e inchaço da pele. Seu efeito antialérgico pode estar relacionado à via do receptor de glicocorticóides. Em relação à inflamação alérgica das vias aéreas, o aescinato de sódio pode inibir a ativação e desgranulação dos mastócitos na pele do rato, prevenir a infiltração de fluidos nos tecidos e reduzir as reações de hipersensibilidade do tipo I; também inibe a inflamação do tecido pulmonar, reduz o acúmulo de leucócitos, eosinófilos, IL-5 e IL-13 nos alvéolos, reduz as respostas inflamatórias das vias aéreas e diminui a intensidade das reações de hipersensibilidade tardia do tipo I.
2. Efeitos e mecanismos antitumorais
Evidências crescentes sugerem que numerosas moléculas pequenas, como várias moléculas inflamatórias, fatores de transcrição, moléculas de adesão, proteína ativadora 1 (AP-1), quimiocinas, PCR, COX-2, ILs, 5-lipoxigenase (5-LOX), MMPs, NF-κB, transdutores de sinal e ativador de transcrição 3 (STAT3), TNF e VEGF, desempenham papéis importantes no desenvolvimento de doenças crônicas, como inflamação e tumores. aescine pode prevenir ou retardar a ocorrência de doenças crônicas, como tumores, inibindo essas vias inflamatórias. Vários estudos básicos confirmaram que a aescina pode matar células cancerígenas através de vários mecanismos.
2.1 Efeitos antitumorais sinérgicos de medicamentos quimioterápicos
Estudos descobriram que a aescina pode aumentar os efeitos antitumorais dos quimioterápicos e reverter a resistência a múltiplos medicamentos. aescine pode aumentar a sensibilidade das células cancerígenas a citocinas e medicamentos quimioterápicos, induzir a parada do ciclo celular, promover a apoptose em células cancerígenas pancreáticas, aumentar o efeito-inibidor do crescimento da gemcitabina nas células cancerígenas pancreáticas e inibir efetivamente a proliferação e invasão de células cancerígenas. Seu mecanismo pode estar relacionado à inibição da ativação do NF-κB e de seus produtos gênicos regulados. aescine também pode aumentar a eficácia dos medicamentos quimioterápicos contra o colangiocarcinoma extra-hepático por meio da via da glicogênio sintase quinase-3 / -catenina (GSK3 / -catenina) e da resistência reversa a múltiplas drogas dependente da glicoproteína P-.
2.2 Indução de Parada do Ciclo Celular Tumoral e Apoptose aescine pode aumentar a produção de espécies reativas de oxigênio, reduzir o potencial da membrana mitocondrial e aumentar a liberação de citocromo C, induzindo assim a apoptose em células cancerígenas da bexiga e inibindo o crescimento do tumor da bexiga. Além disso, pode bloquear a via de sinalização STAT3, inibir a ativação upstream de JAK1 e JAK2, regular negativamente produtos genéticos regulados por STAT3-, como ciclina D1, gene de linfoma/leucemia de células B--2 (Bcl-2), gene de linfoma/leucemia de células B--XL (Bcl-XL), survivina, gene da leucemia mieloide-1 (Mcl-1) e VEGF promovem a clivagem da poli(ADP-ribose) polimerase (PARP), inibem a proliferação de células primárias de câncer de fígado e promovem a apoptose de células cancerígenas. aescine pode induzir apoptose em células de colangiocarcinoma através de mecanismos como interferir no ciclo celular e nas vias mitocondriais dependentes de caspases, aumentar a relação Bax/Bcl-2 e aumentar a atividade de espécies reativas de oxigênio. aescine pode interromper a transição de fase G2-M, aumentar a agregação de células cancerígenas na fase pré-G1 e a ligação da anexina V, ativar a caspase-9/3, aumentar a clivagem de PARP e os níveis de proteína Bax e diminuir os níveis de proteínas antiapoptóticas, como Bcl-2, proteínas inibidoras de apoptose e survivina. Também pode induzir a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), levando a um potencial anormal de membrana mitocondrial e, finalmente, induzindo a apoptose em células de carcinoma de células renais humanas.
2.3 Inibição da angiogênese tumoral A aescina sódica pode inibir a proliferação e migração de células endoteliais, suprimir a viabilidade das células endoteliais e induzir a apoptose das células endoteliais. Seu efeito anti-angiogênico provavelmente está relacionado à sua ação direta nas células endoteliais. Nas células endoteliais, a aescina pode induzir eficazmente a síntese do colesterol, levando a uma diminuição na integridade do citoesqueleto de actina. Essa alteração reduz significativamente a resposta celular à estimulação do TNF-, diminui a migração celular, reduz a permeabilidade das células endoteliais em monocamada e inibe a transcrição da via de sinalização do NF-κB, resultando assim em uma diminuição na expressão de proteínas efetoras induzidas pelo TNF- -.
2.4 Inibição da invasão tumoral e metástase aescine tem um efeito inibitório na invasão e metástase de várias células cancerígenas, incluindo câncer de mama triplo-negativo. aescine pode inibir a invasão e metástase de células de melanoma, reduzir significativamente a expressão do sinal extracelular fosforilado-quinase regulada (p-ERK) e inibir a expressão de NF-κB e o repressor do fator de transcrição nuclear κB (IκB). A suplementação exógena do ligante 16 da quimiocina de macrófagos (CXCL16) pode reduzir o efeito inibitório da aescina na migração de células cancerígenas. aescine pode inibir a fosforilação da proteína quinase de adesão focal (FAK)/serina/treonina quinase (Akt), reduzir a ativação do receptor de quimiocina tipo CXC-6 (CXCR6)/CXCL16, diminuir o nível de expressão de CXCL16 e inibir a expressão de TM-CXCL16 induzida pela secreção de sCXCL16, em última análise, inibindo a migração e invasão de células AGS de adenocarcinoma gástrico.
3. Efeitos neuroprotetores: a aescina também pode eliminar os radicais livres de oxigênio, proteger o tecido nervoso danificado por isquemia/reperfusão-e promover sua recuperação funcional. Aescina sódica combinada com fator básico de crescimento de fibroblastos pode aumentar a expressão de Bcl-2, inibir a apoptose neuronal, reduzir danos aos neurônios, axônios nervosos e bainhas de mielina, promover a recuperação funcional após lesão da medula espinhal, melhorar a função motora e tem um efeito protetor sinérgico contra lesão nervosa da medula espinhal. aescine pode reduzir os níveis de TNF-, MMP-9, COX-2 e prostaglandina E2 (PGE2), melhorar a permeabilidade da barreira hematoencefálica, reduzir o edema cerebral e tem um bom efeito terapêutico no edema cerebral em camundongos com envenenamento agudo por dimetoato.
4. Efeitos protetores gastrointestinais: aescina pode inibir a secreção de ácido gástrico e proteger a mucosa do trato digestivo. Pode inibir H+/K+ ATPase, reduzir a secreção de ácido gástrico, aumentar as atividades de SOD, catalase (CAT) e GSH-Px, aumentar os níveis de TNF- , P-selectina e molécula de adesão de células vasculares-1 (VCAM-1) na mucosa gástrica e proteger o tecido mucoso ulcerado. Li et al. descobriram que a aescina pode aumentar a expressão da proteína de junção estreita claudina-5, reduzir o dano hepático induzido por endotoxina e o dano à mucosa intestinal e aliviar a disfunção da barreira epitelial intestinal.
Além disso, a aescina pode acelerar a motilidade gastrointestinal, promover o trânsito gastrointestinal e reduzir aderências pós-operatórias. Matsuda et al. descobriram que aescina pode acelerar a motilidade gastrointestinal em camundongos. O mecanismo pode envolver a estimulação da síntese de serotonina (5-HT), interagindo com os receptores 5-HT2, levando ao aumento da liberação de NO e de prostaglandinas endógenas (PGs). aescine pode aliviar aderências intestinais pós-operatórias, inibir a inflamação aguda, reduzir o aumento da permeabilidade vascular, restaurar a motilidade intestinal, acelerar o trânsito gastrointestinal, inibir a formação de granuloma, inibir a produção de aderências e promover a recuperação da função motora.
5. Efeitos analgésicos, antivirais, reguladores do metabolismo energético e de aumento do tônus vascular: a injeção intratecal de aescina pode bloquear a hiperalgesia induzida por formaldeído-, inibir aumentos induzidos por formaldeído-de c-fos e proteína quinase ativada por mitógeno p38 fosforilado-(p-p38 MAPK), reduzir a dor inflamatória e a sensação nociceptiva no corno dorsal da medula espinhal e inibem comportamentos-relacionados à dor. os derivados de aescina inibem significativamente o vírus da diarreia epidêmica suína, reduzindo sua atividade de replicação viral e exibindo baixa citotoxicidade. aescine exibe bons efeitos inibitórios e até mesmo letais contra o vírus herpes simplex tipo 1 (HSV-1), bem como vírus de RNA de sentido negativo-envelopados e vírus de RNA de sentido positivo-envelopados (como o vírus da dengue tipo 2). No entanto, não tem efeito sobre vírus de DNA sem envelope (como o adenovírus-5), possuindo assim um amplo espectro antiviral.
aescine pode inibir o esvaziamento gástrico, o transporte de glicose do estômago para o intestino delgado e dentro da borda em escova do intestino delgado, retardando assim a absorção de glicose, mas não reduz os níveis de glicose no sangue. Ele também pode aumentar os níveis séricos de insulina, aumentar a utilização de glicose em tecidos-sensíveis à insulina e reduzir o aumento nos níveis de glicose no sangue causado por uma dieta rica-em gordura. Pode reduzir os níveis séricos de leptina, regular a ingestão de alimentos e o metabolismo energético através de vias receptoras específicas centrais e periféricas, reduzir o apetite e aumentar a taxa do metabolismo energético. Ao reduzir os níveis de tiroxina livre (FT4) e aumentar os níveis de triiodotironina (T3) em indivíduos com uma dieta rica-em gordura, reduz a síntese de ATP e aumenta o consumo de ATP em processos dependentes do hormônio tireoidiano-para fornecer energia, controlando assim o peso. Além disso, pode aumentar os níveis de colesterol de lipoproteína de alta-densidade (HDL-C), mas não afeta o metabolismo do colesterol-de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) sérico e dos triglicerídeos.
aescine tem um efeito significativo no alívio do edema testicular causado pela varicocele em ratos. Pode reduzir significativamente a densidade de leucócitos polimorfonucleares no tecido testicular doente, aumentar significativamente o número de espermatozoides e, em última análise, reverter as lesões testiculares causadas pela varicocele. Pode melhorar a contração venosa extracelular dependente de Ca2+- e, assim, aumentar o tônus venoso, mas interfere com vasoconstritores endógenos, como agonistas dos receptores -adrenérgicos e agonistas dos receptores da angiotensina II (Ang II), bem como vasoconstrição causada pela despolarização da membrana. Portanto, a eficácia do uso-de longo prazo em pacientes com varicocele pode não ser ideal.
